隨著年齡的增⻑，我們的⾝體往往會發展出諸如⼼⼒衰竭、腎衰竭、糖尿病和肥胖等疾病，任何⼀種疾病的出現都會增加發展其他疾病的⾵險。傳統藥物開發中每種藥物只針對⼀種病情，很⼤程度上忽略了衰⽼相關疾病的關聯性，進⽽要求患者服⽤多種藥物，這增加了副作⽤的⾵險。
11⽉4⽇，來⾃哈佛⼤學Wyss研究所和哈佛醫學院的研究⼈員在PNAS上發表⽂章表⽰，通過單次基於腺病毒（AAV）的基因治療，能將3個⻑壽相關基因組合輸送給⼩⿏，從⽽顯著改善或完全逆轉多個與衰⽼相關的疾病。
領導該研究的 George Church 博⼠是哈佛合成⽣物學先驅，同時也是⽣物技術公司 Rejuvenate Bio 的聯合創始⼈。Rejuvenate Bio於2017年成⽴，⽬標是透過基因療法逆轉衰⽼，公司成⽴之後⼀直默默發展，直到去年通過招募寵物狗參加⼀項治療⼆尖瓣病變的基因治療試驗引起了⼀些關注。 Church表⽰，公司要利⽤基因療法讓年邁的狗重新恢復⽣機，如果成功，那麼下⼀階段就可以⽤類似的技術讓⼈類返⽼還童。
⽽在這項新研究中，Church團隊通過⼩⿏實驗證明，他們可以利⽤這項技術同時逆轉多種與衰⽼相關的疾病。具體來說，該團隊研究了3種在衰⽼和特定疾病狀態中具有有益作⽤的基因：FGF21、可溶性TGFβR2（sTGFβR2）和αKlotho。FGF21在代謝和葡萄糖控制中起作⽤；αKlotho是已知的細胞內鈣調節因數，在⼼臟和腎臟病理中提供保護作⽤；TGFβ1信號（TGFβR2為TGFβ1受體之⼀）在衰⽼相關肥厚性⼼肌病、免疫和細胞外基質形成中起重要作⽤。
由於之前已有研究顯⽰，透過基因編輯⽽過度表現這3種基因可以改善⼩⿏的健康並提⾼其壽命，因此，他們假設透過基因療法向⾮編輯⼩⿏提供這些基因的額外複製，同樣可以對抗與衰⽼相關的疾病，並帶來健康益處。 研究⼈員使⽤AAV8⾎清型作為運載⼯具為每個基因創建了單獨的基因治療構建體，並將它們分別單獨或與其他基因聯合注射到肥胖、2型糖尿病、⼼衰竭和腎功能衰竭的⼩⿏模型中，以觀察是否具有共同增益的效果。 實驗結果顯⽰，單⽤FGF21基因治療可在注射後40天內使⾼脂飲⾷（HFD）⼩⿏的肥胖表現型發⽣完全逆轉，且將只接受AAV:FGF21治療的HFD⼩⿏保留8個⽉，沒有觀察到任何體重回升。
系統性AAV聯合基因治療逆轉⾼脂飲⾷（HFD）⼩⿏肥胖症狀。（A）探索的基因治療組合⽂⽒圖以及所有後續圖的顏⾊編碼。（B）隨著時間的推移，在正常飲⾷（ND）和HFD⼩⿏上注射對照載體AAV:GFP以及在HFD⼩⿏上注射AAV:FGF21、AAV:sTGFbR2、AAV:αKlotho的單個或所有組合的⼩⿏的重量。（C）接受AAV:FGF21治療（右）和對照載體AAV:GFP治療（右）⼩⿏的表型。（D）AAV:FGF21治療對HFD⼩⿏的⻑期影響。（圖⽚來源：PNAS）
在糖尿病⽅⾯，單獨的AAV:FGF21治療以及與AAV:αKlotho和/或AAV:sTGFβR2聯⽤在不同程度上完全緩解了2型糖尿病表現型，顯⽰出葡萄糖反應增強和胰島素敏感性恢復，可與肝臟中的葡萄糖⽣成不受影響的正常飲⾷（ND）⼩⿏相媲美。
系統性AAV聯合基因治療逆轉HFD⼩⿏的糖尿病症狀。（A）禁⾷8 h的⼩⿏的葡萄糖耐量試驗。（B）禁⾷6 h的⼩⿏的胰島素耐量試驗。（圖⽚來源：PNAS）
在腎衰竭⽅⾯，與對照組相⽐，AAV:αKlotho治療能夠防⽌腎髓質壞死和腎⽪質變薄。令⼈驚訝的是，最⼤程度減輕腎纖維化⼩⿏腎髓質萎縮的是AAV:sTGFβR2和AAV:FGF21聯合應⽤，可使萎縮減少75%。
系統性AAV聯合基因治療減輕⼩⿏單側尿路梗阻所致腎損害。（A）在第7天進⾏單側尿路梗阻⼿術的對照組、AAV:αKlotho、AAV:FGF21和AAV:FGF21+AAV:sTGFbR2治療組⼩⿏的代表性腎臟染⾊切⽚。（B）不同治療組腎臟髓質萎縮的量化。（圖⽚來源：PNAS）
最後，單獨應⽤sTGFβR2或與其他兩個基因中的任何⼀個聯⽤的基因治療可使升主動脈縮窄誘導⼼⼒衰竭⼩⿏的⼼臟功能增強58%。
這些結果顯⽰FGF21和sTGFβR2併⽤可成功地治療所有4種與衰⽼相關的疾病，從⽽改善健康和⽣存期。然⽽，有⼀個問題是，當這三個基因同時使⽤時，結果反⽽稍差，可能是由於FGF21和αKlotho之間的不良相互作⽤，這仍有待研究。不過，重要的是，該研究⽅法具有良好的優勢，即注⼊的基因能與動物的⾃⾝基因組保持分離，不會改變它們的⾃然DNA，也不會傳遞給後代或在活的動物間傳遞。
Church說：“在⾮轉基因⼩⿏⾝上獲得這些結果是將這種治療發展為⼀種療法的重要步驟，⽽多種治病基因聯⽤有助於緩解由於為每種疾病提供多種單獨的基因治療⽽可能產⽣的免疫問題。這項研究標誌著能夠有效治療與衰⽼相關疾病的⼀個⾥程碑，並且也許可以產⽣解決衰⽼問題本⾝的⽅法。” ⽂章的作者之⼀、Rejuvenate Bio的CEO Donald Ingber博⼠也表⽰：“從病理⽣理學的⾓度來看，靶向⼀個或兩個關鍵基因對多種疾病有治療作⽤的發現意義重⼤。這種利⽤基因療法同時治療多種與衰⽼相關疾病的能⼒，為使衰⽼成為⼀個更易控制的過程提供了⼀條潛在的途徑。
來源：醫藥魔方