基因療法在2021年面臨的5個問題

基因編輯公司的股價是否過熱？

Chardan的分析師Geulah Livshits表示，儘管基因療法遭受了挫折，但2020 年對於旨在編輯基因的療法來說是“變革性的一年”。CRISPR基因編輯技術已被廣泛認為是一項科學突破，並憑藉兩位先驅Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier獲得諾貝爾化學獎，而得到了更多聲譽。

但是這一年，早期的生物技術採用者也取得了重要的進展。例如，Editas Medicine和Intellia Therapeutics在人體內部使用的編輯技術，在CRISPR領域是首創。

CRISPR Therapeutics及其合作夥伴Vertex利用CRISPR編輯幹細胞，展示他們的實驗性療法。在兩項早期研究中，前10名患有鐮狀細胞疾病或β地中海貧血（beta thalassemia）的患者治療效果顯著。這些數據是迄今為止最具體的跡象，表明CRISPR的臨床應用可以實現其實驗室的執行目標。儘管這三家公司的療法仍處於早期階段，但它們的進展已經激起了投資者極大的興趣。

CRISPR Therapeutics，Editas和Intellia的市值總計近250億美元；Beam Therapeutics是一家使用更精確形式的基因編輯的新創公司，市值接近60億美元。Beam執行長John Evans說：“基因治療將發揮重要作用。但是我確實認為，在過去的大約一年中，人們越來越意識到，在可能的情況下，您可能寧願編輯也不願意多加一個基因。”

臨床試驗將證明這一點，但在此之前，隨著鑑價值越來越高，基因編輯公司股價的大幅上漲可能無法持續。例如，最近的一些交易金流增長似乎是由一窩蜂一般投資者通過交易所交易基金流動的資金所推動的，而不是來自那些在臨床前或臨床早期階段公司中有投資經驗的投資者。

Loncar Investments執行長Brad Loncar預測：“他們過度期待其未來性”；他更補充說，許多公司都在瞄準類似疾病的研發，最常見的是鐮狀細胞和β地中海貧血。

一波新創公司能否發展出更好的載體工具？

為了以功能基因替代有缺陷的基因，科學家們大部分轉向應用腺相關病毒(adeno-associated virus, AAVs) 或慢病毒（lentivirus），以將基因安全地遞送到細胞中。AAVs通常用於輸液治療，而研究人員從患者體內抽提的細胞，通常會選擇慢病毒。

每一類病毒都有優點，但也有明顯的缺點。例如，AAVs可以觸發某些人原有的免疫防禦系統，使這些人不符合基因治療的條件或不適合進行基因治療。相比之下，已知慢病毒可以將其DNA直接整合到它們感染的細胞的基因組中——這在某些方面是有效的，但在其他方面是受限的。

在數十年的基因療法研究中，科學家們發現了調整和修飾這些病毒載體以更好地滿足其需求的方法，但是基本的載體工具是相同的。Jim Wilson是基因療法的先驅，但他的研究曾導致青少年Jesse Gelsinger於1999年去世。去年秋天在STAT會議上對與會人員說，他對病毒載體的緩慢研究進展感到“有些失望”。

隨著越來越多的基因療法進入臨床試驗，當前病毒載體的局限性變得更加明顯。但是，研究的步伐可能正在加快。最近許多旨在建構更好的載體的公司已經啟動，包括Dyno Therapeutics和4D Molecular公司，近期在首次公開募股中共籌資2.22億美元。羅氏（Roche）、薩雷塔（Sarepta）和諾華（Novartis）等大型公司對此也感到興趣，都與Dyno展開了合作。

同時，在基因編輯中，研究人員正在開發剪切DNA的新方法，而Beam和其他公司則正在全面推進不同的編輯策略。

大型藥廠的賭注會有結果嗎？

在過去的幾年中，製藥公司投入了數十億美元進入基因治療領域，但幾乎沒有大型的跨國性藥廠開展相關的研究工作。2020年也是如此，拜耳（Bayer）和禮來（Eli Lily）進行了大筆併購，輝瑞 (Pfizer)、諾華、強生 (Johnson & Johnson)、Biogen和UCB進行了一系列較小的投資。CSL Behring以其血漿產品研究而聞名，斥資近十億美元購買了UniQure最先進的基因療法，即B型血友病療法。

在過去的三年中，至少有300億美元交易涉及生物技術基因或細胞療法（四筆交易占該值的大部分）。這些交易都遵循有前途和令人信服的科學依據，但最終還是要證明一次性基因治療可以成為擴大規模及商業化可行性。

許多被併購的公司正在為影響數百或數千人的非常罕見的疾病進行治療，但仍有少數公司正瞄準更普遍性的疾病，如帕金森氏症 (Parkinson's)。Loncar說：“基因療法要想達到我們崇高的期望——不僅是投資者，也包含社會——我們必須從這些極罕見的疾病中獲得突破。”

在商業上，美國市場幾種療法的績效喜憂參半。現在由羅氏擁有的Luxturna是一個小眾產品。Zolgensma具有更廣泛的用途，在其上市的一年半時間裡，為諾華賺取了約10億美元的收入。

同時，來自諾華和吉利德 (Gilead) 的兩種細胞療法一直在努力獲得影響力。

基因療法迄今為止最大的商業測試本應該在今年進行，BioMarin的Roctavian治療在A型血友病中有望獲得批准。FDA出人意料的駁回可能意味著基因療法在美國將推遲數年之久，但是其定價、支付方式和患者就醫方面的挑戰仍然十分艱鉅。