基因療法在2021年面臨的5個問題

3年前，美國食品藥物管理局（FDA）批准了第一個遺傳性疾病的基因療法，一種名為Luxturna的盲症療法，成為基因治療領域的重要里程碑事件。

從那時起，監管機構又批准了另一種基因療法，即脊髓性肌萎縮症 (spinal muscular atrophy) 治療Zolgensma，並為數十家生物技術和製藥公司亮起了綠燈，核准進行人體臨床試驗。遺傳藥物已經應用在一些疾病的治療，包括血友病 (hemophilia)，鐮狀細胞 (sickle cell) 和幾種肌肉營養不良症 (muscular dystrophy) 等，新穎的科學技術研究正在進行中。

但是進入2021年，基因治療領域在一系列監管和臨床試驗遭受多次挫折後變得不樂觀，使該領域面臨重大的問題。Piper Sandler的分析師們在9月份寫道：“青春期的跌宕起伏正在充分展現”，總結了基因療法的研究現狀。

以下是科學家、藥廠和投資者在今年所面臨的五個問題。對於希望一次性治療疾病的患者和家庭來說，如何回答這些問題將非常關鍵。

最近備受矚目的挫折是一個警告信號嗎？

去年，人們普遍期望FDA批准對A型血友病的基因療法，但FDA卻在去年8月駁回Roctavian的基因治療，並要求其開發商BioMarin Pharmaceutical提供更多補充數據。

第二天，Audentes Therapeutics有報導稱，第三位臨床試驗的受試者在接受生技公司對罕見神經肌肉疾病進行的實驗性基因治療後死亡；這場悲劇又使基因療法的安全性回溯至過去的恐慌狀態，儘管當前正在接受測試的治療一般看來是安全的。

不到五個月的時間裡，基因治療領域又遭受了兩次挫折。UniQure針對B型血友病的基因療法試驗中發現一位研究志願者罹患肝癌，該公司正在探討該患者的肝癌是否是由基因治療引起的。而藥物研發公司Sarepta在披露一項關鍵研究時漏掉了一項主要研究，使其針對杜興肌肉營養不良症 (Duchenne muscular dystrophy) 的基因療法被質疑。

針對這些面臨的問題，製藥公司都提供了解釋和偏向樂觀的理由。BioMarin 仍然希望其療法獲得批准；FDA現在已批准Audentes恢復試驗；UniQure認為癌症病例不太可能與此基因療法相關；Sarepta則強調負面的實驗數據結果是因為研究設計有所缺失所導致。

但綜合起來看，這些事件強而有力地提醒了人們，基因治療仍面臨風險和不確定性。同時，也顯示出人們對基因治療的擔憂。例如，FDA拒絕Roctavian上市申請的原因，似乎是擔憂血友病患者接受基因治療的益處會隨著時間的流逝而消失；Audentes研究中的死亡案例再次警告了基因療法的高劑量問題。研究人員長期以來一直在尋找證據，證明在極少數情況下，替換或改變基因可能會導致癌症，尤其是在2000年代初的一項基因治療研究中，四名嬰兒患上了白血病 (leukemia)。而Sarepta的負面發現是令人驚訝的，因為早期所表現的劇烈生物效益，似乎並未對所有病患帶來明確的功能改善。

專家們仍然相信基因療法有其可行性，但是最近發生的事件表明，要實現有效基因療法的時間可能比預期的要長一些。

FDA 是否提高了標準？

“過程就是產品”，這是基因療法領域裡常說的一句話，因為這是一種研發過程需要遵照非常嚴格製造標準的複雜療法。例如，Spark Therapeutics申請批准Luxturna的約6萬頁報告中，大多數資料都涉及該行業中最重要的化學、製造和控制（CMC）。

對比小分子藥物，基因治療的機制更為清晰。如果單個基因突變導致疾病，那麼替換或修復該基因應該會對疾病治療有很大的益處。美國醫療保健投資銀行Chardan的分析師Gbola Amusa說：“基因醫學不是工業化的偶然，對比小分子藥物，這通常是一個工程問題。”

2020年，FDA一直在密切關注著基因和細胞療法的生產。在FDA要求提供有關生產製造流程及管控的細節後，Sarepta、Voyager Therapeutics 、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio等公司都被迫延後開發時間表；Amusa補充：“FDA對這些公司說，你必須提高自己的標準。”

轉載自：https://www.biopharmadive.com/news/gene-editing-therapy-trends-2021/592951/